Năm 1251, anh trai ông là Mông Kha, một người theo Hồi giáo, trở thành Đại hãn của đế quốc Mông Cổ và Hốt Tất Liệt được giao quản lý các lãnh thổ phía nam của đế quốc. Trong những năm cai quản này, ông quản lý tốt vùng lãnh thổ đó, làm tăng sản lượng lương thực tại tỉnh Hà Nam và gia tăng các chi phí cho phúc lợi xã hội sau khi nhận thêm Tây An. Những hành động này nhận được sự ủng hộ lớn từ các lãnh chúa Trung Hoa và nó chính là nền tảng cơ bản cho việc xây dựng nhà Nguyên sau này.[10] Năm 1252, Hốt Tất Liệt chỉ trích Mahmud Yalavach, người không bao giờ được các cộng sự Trung Quốc đánh giá cao, về việc xử tử nghi phạm của mình trong một cuộc xem xét tư pháp, và Zhao Bi đã tấn công ông ta vì thái độ quá khích đối với ngai vàng. Mông Kha đã sa thải Mahmud Yalavach, người đã gặp phải sự kháng cự từ các quan chức đào tạo Nho giáo Trung Quốc.

Năm 1253, Hốt Tất Liệt được lệnh tấn công Vân Nam và ông đã tiêu diệt Vương quốc Đại Lý. Nhà cầm quyền nước này đã thể hiện sự chống đối và giết chết các sứ giả Mông Cổ được phái đến để dụ hàng. Quân Mông Cổ quyết định chia lực lượng của thành ba đạo. Một cánh tiến về phía đông vào lưu vực Tứ Xuyên. Cánh thứ hai dưới sự chỉ huy của con trai Subutai, Uryankhadai, đi một con đường hiểm trở vào vùng núi phía tây Tứ Xuyên. Hốt Tất Liệt đã đi về phía nam trên đồng cỏ và gặp cánh quân đầu tiên. Trong khi Uryankhadai đi dọc theo bờ hồ từ phía bắc, Hốt Tất Liệt đã chiếm kinh đô của Đại Lý và tha mạng cho các hoàng tộc nước Đại Lý mặc dù họ đã giết chết các sứ giả của mình. Bản thân vua Đại Lý Duan Xingzhi đã đầu hàng quân Mông Cổ, người đã sử dụng quân đội của mình để chinh phục phần còn lại của Vân Nam. Duan Xingzhi, vị vua cuối cùng của Đại Lý, được Mông Kha Khan bổ nhiệm làm người cai trị đầu tiên hoặc người cai trị địa phương; Duan chấp nhận đóng quân của một ủy viên bình định ở đó. Sau khi Hốt Tất Liệt rời khỏi nơi đóng quân, tình trạng bất ổn đã nổ ra giữa các phe phái nhất định. Vào năm 1255 và 1256, Duan Xingzhi đã được trình bày tại triều đình, nơi ông đưa ra bản đồ Vân Nam của Mông Kha và những lời khuyên về sự tan biến của các bộ lạc chưa đầu hàng. Duan sau đó đã lãnh đạo một đội quân đáng kể để làm người dẫn đường và tiên phong cho quân đội Mông Cổ. Đến cuối năm 1256, Uryankhadai đã hoàn toàn bình định Vân Nam.

Hốt Tất Liệt bị thu hút bởi khả năng của các nhà sư Tây Tạng là những người chuyên chữa bệnh. Năm 1253, ông trọng dụng Drogön Chögyal Phagpa của trường Tát-ca phái, một thành viên trong đoàn tùy tùng của ông. Phagpa ban cho ông và vợ, Chabi, một nghi thức trao quyền (nghi thức khởi đầu). Hốt Tất Liệt bổ nhiệm Lian Xixian của Vương quốc Qocho (1231-1280) người đứng đầu ủy ban bình định của ông vào năm 1254. Một số quan chức, những người ghen tị với thành công của Hốt Tất Liệt, nói rằng ông vượt lên chính mình và mơ ước có được đế chế của riêng mình bằng cách cạnh tranh đế chế của mình Thủ đô Karakorum của Mông Kha. Mông Kha đã gửi hai thanh tra thuế, Alamdar (bạn thân và thống đốc của A Lý Bất Ca ở Bắc Trung Quốc) và Liu Taiping, để kiểm toán các quan lại của Hốt Tất Liệt vào năm 1257. Họ đã tìm thấy lỗi, liệt kê 142 hành vi vi phạm quy định, buộc tội các quan lại Trung Quốc và xử tử một số người trong số họ. Ủy ban bình định mới của Hốt Tất Liệt đã bị bãi bỏ. Ông đã gửi một đoàn sứ hai người với những người vợ của mình và sau đó kêu gọi Mông Kha, người đã công khai tha thứ cho em trai và hòa giải với ông.

Người theo Đạo giáo đã có được sự giàu có và địa vị của họ bằng cách chiếm giữ các ngôi chùa Phật giáo. Mông Kha liên tục yêu cầu người Đạo giáo chấm dứt sự chê bai Phật giáo và ra lệnh cho Hốt Tất Liệt chấm dứt cuộc xung đột giáo sĩ giữa Đạo giáo và Phật giáo trong lãnh thổ của mình. Hốt Tất Liệt đã tổ chức một hội nghị của các nhà lãnh đạo Đạo giáo và Phật giáo vào đầu năm 1258. Tại hội nghị, yêu sách của Đạo giáo đã chính thức bị bác bỏ và Hốt Tất Liệt buộc phải chuyển đổi 237 ngôi đền Đạo giáo sang Phật giáo và phá hủy tất cả các bản sao của các văn bản Đạo giáo. Hốt Tất Liệt và nhà Nguyên rõ ràng ủng hộ Phật giáo, trong khi các nước khác như hãn quốc Sát Hợp Đài, hãn quốc Kim Trướng và hãn quốc Y Nhi sau đó chuyển đổi sang Hồi giáo trong nhiều thời điểm khác nhau trong lịch sử.

Năm 1258, Mông Kha giao cho Hốt Tất Liệt làm chỉ huy cánh quân miền đông và yêu cầu ông hỗ trợ các cuộc tấn công vào Tứ Xuyên và một lần nữa vào Vân Nam. Khi bị bệnh gút, Hốt Tất Liệt được phép ở nhà, nhưng cuối cùng ông vẫn quyết định sẽ hỗ trợ Mông Kha. Trước khi Hốt Tất Liệt có thể tới đây vào năm 1259 thì ông nhận được tin là Mông Kha đã tử trận khi đánh Nam Tống. Ông tiếp tục tấn công Vũ Hán, nhưng ngay sau khi nhận được tin rằng em trai ông là A Lý Bất Ca đã tổ chức một kurultai tại kinh đô của đế quốc ở Karakorum và lên làm đại hãn. Phần lớn các hậu duệ của Thành Cát Tư Hãn đều chọn A Lý Bất Ca làm đại hãn; tuy nhiên, hai người anh ruột của ông này là Hốt Tất Liệt và Húc Liệt Ngột (Hulegu) lại phản đối.

Nhà Tống muốn giảng hòa với Mông Cổ, liền sai sứ giả đến xin cống hàng năm 200.000 lượng bạc và 200.000 lụa, để đổi lấy thỏa thuận đình chiến của Mông Cổ và chọn sông Dương Tử là biên giới giữa hai nước. Hốt Tất Liệt nhanh chóng đạt được thỏa thuận đình chiến với quân đội Nam Tống và quay trở về vùng bình nguyên Mông Cổ ở phương bắc nhằm chống lại tuyên bố của A Lý Bất Ca về chức vụ đại hãn.